과학자들이 알츠하이머 질환이 시작되고 정지되는 방식에 더 가까워졌다.

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Catharine Paddock 박사

2017.08.31

과학자들이, 알츠하이머 질환에서 비정상적 상태가 되는 면역 세포와 단백질이 연관된 일련의 발생건을 식별해냈다. 과학자들은 이러한 비정상 상태 발생은 두뇌 소모성 장애의 시발점이 될 수 있음을 제시하며, 알츠하이머 증상을 멈추거나 심지어 역전시키기 위한 약제 대상으로서의 역할을 수행할 수 있는 2 가지 단백질을 식별해 내고 있다.

알츠하이머 질환은 뇌를 공격하는 진행성 질환이다. 치매를 일으키는 가장 일반적인 원인이 되며, 대화 시 기억해 내고 생각하며 대화를 지속하고 독립적인 삶을 영위하는 인간의 능력이 점진적으로 감소하는 상태가 된다.

전 세계에 치매를 앓고 있는 사람은 약 4,700만 명이며, 그들 중 65%가 알츠하이머 질환을 가지고 있는 것으로 간주되고 있다.

알츠하이머 질환은 미국에서 사망을 초래하는 질환 중 6 번째를 차지하고 있다. 알츠하이머 질환은 치료, 예방 혹은 질환 진행 속도 감속이 불가능한 질환의 상위 10대 선도적 원인에서 유일한 사망의 원인이 되고 있다.

미국 노령 인구가 증가함에 따라, 알츠하이머 질환 발병 비율도 동반 상승하고 있다. 오늘날, 미국인 중 550만 명이 알츠하이머 질환을 가지고 있다고 추정되고 있다. 이 수치는 2050년이 되면 1,600만 명으로 증가될 것으로 추정되고 있다.

면역 세포, 아밀로이드 그리고 타우 단백질

알츠하이머 질환을 앓고 있는 사람들의 두뇌에는, 아밀로이드 베타 및 타우 단백질이 비정상적으로 축적됨과 동시에 많은 수의 활성화된 면역 세포가 포함되어 있다. 하지만 실제로 이러한 요소들이 함께 알츠하이머 질환을 시작하게 하고 주도하는 방법은 아직 명확하게 밝혀져 있지 않다.

노스캐롤라이나 대학 연구자들은 저널 Cell Reports에 아밀로이드 베터가 면역 세포를 기동하여 뉴런을 손상시키는 염증을 유발하는 방식과, 그러한 손상이 비정상 타우 단백질로 채워진 구슬 모양의 형성물을 초래하는 방식을 기술하고 있다.

UNC 신경과 조교수인 연구 리더 Todd Cohen 박사는, “이 구슬 모양의 구조물 내에서 타우 단백질 - 주요 알츠하이머 단백질 - 을 관찰할 수 있었다는 것은 흥분되는 일이다”라고 말했다.

그는 구슬 모양 구조체 형성을 정지시킬 수 있는 방법은 사람들에게 “알츠하이머 질환에 더 저항할 수 있는 보다 건강한 뉴런”을 제공하는 것이라고 말했다.

이 팀은 또한, 구슬 모양 형성물을 초래하는 일련의 발생건을 촉진한다고 보이는 2 가지 단백질 - MMP-9 및 HDAC6 - 도 식별해 냈다. 그들은, 이 2 가지 단백질을 목표로 설정하는 방법이 알츠하이머 질환의 진행 속도를 줄이거나 심지어 예방할 수 있을 거라 주장하고 있다.

‘구슬 모양의 팽윤(swellings)’

연구자들은 올리고머(oligomer)라 불리는, 아주 작은 단백질 클러스터로 만들어진 분자 복합체인 아밀로이드 베터 형태로 면역 세포를 노출하는 방법으로 조사를 시작했다. 이러한 형태의 아밀로이드 베타는 뇌세포에 가장 심각한 해를 끼치는 것으로 생각되고 있다.

연구자들이 면역 세포 주위의 유체를 조사했을 때, 그것이 뇌의 면역 세포 주변에 있는 유체와 유사해 보였다고 말했다. 이 유체는 염증을 야기하는 단백질로 가득 차 있었다.

연구자들이 인간의 대뇌 피질 신경 세포의 배양액에 그 유체를 추가했을 때, 구슬 모양의 “팽윤”이 뇌세포의 축색 돌기와 수상 돌기를 따라 성장하기 시작하는 것을 발견했다. 축색 돌기와 수상 돌기는 뇌 안에서 세포 대 세포의 소통에서 중요한 역할을 한다.

과학자들은 알츠하이머 질환을 앓는 환자들의 두뇌에서 이 “신경염 구슬”을 발견했고, 이것이 뉴런 손상의 초기 신호라는 의견을 제시했다. 하지만, 그것들이 비정상적 타우 단백질과 관련이 있는지 혹은 알츠하이머 질환을 초래하는지는 명확하게 밝혀져있지 않다.

그들이 신경염 구슬을 시험했을 때 Cohen 교수와 동료들은 그것들이 비정상 타우 단백질 축적으로 만들어졌지만, 그 형태는 알츠하이머 질환에서 검출되는 것과는 다른 형태를 가졌다는 것을 발견했다. 또한, 과학자들이 일반적으로 사용하는 도구로는 검출할 수 없을 것는 것으로 보인다.

타우 단백질을 세포 내 미소관에서 떼어내다.

연구자들은 신경염 구슬 내 이종 형태 타우 단백질은 알츠하이머 질환에서 비정상 상태가 되도록 야기하는 원인이 될 수 있다는 의견을 제시하고 있다.

정상 형태의 타우 단백질은 세포 내 미소관을 지원하며, 축색 돌기와 수상 돌기를 따라 정보 분자를 운반하는 길고 평행한 트랙 형태의 구조물이다.

하지만, 알츠하이머 질환에서, 이 타우 단백질은 세포 내 미소관에서 분리되지만 길고 실 모양의 것이 엉긴 덩어리를 형성한다. 그 엉김 자체가 유해성을 야기할지는 명확하지 않지만, 연구자들의 의견으로는, 세포 내 미소관이 타우 단백질을 버렸기 때문에 그들이 정보 분자를 전송하는 능력을 잃은 것이라고 주장했다.

연구자들은, 신경염 구슬 내 비정상 타우 단백질이 알츠하이머 질환에서 단백질 역할의 시작점이 될 수 있을 거라 주장하고 있다.

또한 그들은 신경염 구슬 내에서 높은 수준의 칼슘을 발견했다. 칼슘이 너무 높다는 것은 뇌세포에 해가 되는 것으로 알려져 있고, 일반적으로 알츠하이머 질환을 앓는 사람들의 뉴런에서 높은 수준으로 나타난다.

Cohen 교수는, 자신들이 염증 반응에 이어지는 일련의 발생건들이 “칼륨이 포함된 뉴런을 넘쳐흐르게 한다"라고 믿고 있다고 말한다.

Cohen 교수는 “이것이 스노우볼 효과를 초래할 수 있다”라고 전하며 “타우 단백질은 세포 내 미소관에서 분리되어 뉴런을 통해 비밀리에 이러한 신경염 구슬을 만든다”라고 설명하고 있다. 이를 증명할 하나의 가능성은, 이것이 알츠하이머 질환의 특징인, 이 타우 단백질로 가득한 구슬이 고전적인 얽김 모양의 타우 단백질 응집체가 최종적으로 나타나는 곳이라는 것이다.”

약의 표적 설정

추가적인 조사를 통해, MMP-9이라 불리는 핵심 단백질이 칼슘 유입 및 신경염 구슬을 야기하는 연쇄 발생건을 일으키는 유발 분자가 될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 

Cohen 교수는 “MMP-9는 알츠하이머 환자의 뇌에서 증가하는 것으로 보이는 염증 단백질이다”라고 전한다.

또한 Cohen 교수와 동료들은 뉴런 내부에서 이동하여 신경염 구슬에 축적되는, HDAC6라 불리는 또 다른 단백질도 식별해냈다.

과학자들은 HDAC6가 세포 내부에 기대되지 않은 단백질 덩어리를 찾아내 이동시켜 폐기한다고 믿고 있다. 하지만, 팀이 HDAC6을 차단하자 신경염 구슬 형성이 거의 완벽하게 차단됐다.

실제로 그들이 작동하는 방법을 잘 이해하지는 못하지만, 약품 개발자들은 이미 HDAC6 억제제를 시험하고 있으며,  유망할 결과를 얻고 있다.

Cohen 교수는, 그들의 연구 결과가 HDAC6 억제제가 그와 같은 유망함을 보이는 이유를 설명하는데 도움이 될 수 있다는 의견을 제시하며, “이와 같은 연쇄 발생건, 특히 인지 과정에 영향을 미칠 수 있는 것에 영향을 미치는 다른 종류의 억제제 개발에 대한 정보를 알아내는데도 도움이 될 수 있다 생각하고 있다”.

또한 이 연구 결과는, HDAC6 및 MMP-9를 차단할 뿐만 아니라, 신경염 구슬을 특징으로 하는 다른 신경퇴행성 질환에 대해서도 시사점을 가질 수 있다. 게다가 그 신경염 구슬은 두부 손상 후에도 보이며 심지어 건강한 뇌에서도 발견되어 왔다. 하마도 그것은 인지 쇠퇴의 초기 메커니즘일 수 있다고 Cohen 교수는 의견을 제시하고 있다.

연구 팀이 노령 실험 쥐를 실험했을 때, 그들에게서 타우 단백질로 채워진 신경염 구슬을 발견했다. 또한 그들은 그것들이 젊은 실험 쥐에서 신경염증을 기동하여 구슬 형성을 유도할 수 있음도 발견했다.

연구자들은 이미 확인을 위해 마우스 모델(mouse model)에서 작업하고 있으며, 추가적으로 그들이 식별해냈던 “아밀로이드-염증-타우 단백질”이라는 연쇄 발생건을 연구하고 있다.

“우리가 야생 위에서 이러한 연쇄 반응을 실현할 수 있다면, 우리는 알츠하이머 질환을 연구하여 전통적인 알츠하이머 마우스 모델에서 사용되는 인공 유전 공학을 필요로 하지 않고 일반 실험용 쥐에서 치료법을 테스트할 수 있을 것이다”하고 Todd Cohen 교수는 말한다.